幹細胞による多発性硬化症の治療への険しい道のり

ダニエルは、2021 年にフリーのサイエンス ライターとして Drug Discovery News に入社しました。彼女は 2017 年にイェール大学で博士号を取得し、現在はワイル コーネル大学の博士研究員です。

一部の人にとって、発作は突然始まり、繰り返し起こります。 他の人にとっては、それはゆっくりとくすぶっている進行です。 多発性硬化症 (MS) の原因に関する理解は進んでいますが、患者の経験の幅広さに対して利用できる治療選択肢は限られています。

病気の経過の初期に免疫修飾薬を用いた積極的な治療を行うと、再発を減らし、脳細胞に対する身体の攻撃を遅らせることによって、MSの消耗を軽減することができます。 しかし、MS には治療法がなく、この病気が進行した患者には治療の選択肢がほとんどありません。 MSに対する幹細胞療法は、約20年前に初めて有望な候補として浮上したが、臨床での成功は限定的であり、これらの療法に対する世間の誤解がその正当性を脅かしている。

「幹細胞」は、別の細胞型に分化できるあらゆる細胞を指す包括的な用語です。 造血幹細胞 (HSC) は骨髄に由来し、血球を補充します。 研究者らはもともと、血液がんを治療するために、患者の骨髄からHSCを採取し、続いて強力な免疫細胞の枯渇とHSCの再導入を行うHSC移植（HSCT）と呼ばれる手法を開発した。 現在、科学者たちはMSの治療のためのHSCTを研究しています。

MSでは、免疫系が誤って脳内の神経細胞を攻撃します。 研究者らは、炎症誘発性経路のブレーキシステムの障害が脳の炎症を引き起こすと考えています。 MSに対するHSCTの背後にある理論的根拠は、欠陥のある免疫システムを一掃し、新たに開始することによって調整を提供するということです。 実際、適応免疫細胞と自然免疫細胞の除去後、HSC が免疫系を徐々に再構築するという証拠があります (1)。 破壊的な免疫細胞の除去により、炎症性疾患の活動性の抑制に役立つナイーブ T 細胞など、新しく改良された免疫レパートリーへの道が開かれます。 HSCT は、再発寛解型 MS (RRMS) の場合など、免疫系が最も活発な疾患経過の初期のニッチな患者に対して最も効果的であることを証拠が示唆しています (2)。

ただし、HSCT にはいくつかの欠点があります。 HSCT の研究のほとんどは観察コホート研究であり、HSCT を他の承認された治療法と直接比較する臨床研究が不足しているため、この処置の利点の理解が妨げられています。 重要なのは、この処置に特有の激しい免疫抑制が 3 ～ 5 パーセントの死亡率と関連していることです (2)。

致命的ながんに直面している場合にはこれは許容できるかもしれませんが、MS のような病気を持つ人々にとっては大きなリスクです。 したがって、臨床医は現在、利用可能な治療法が無効な活動性 MS 患者にのみ HSCT を提供しています。 RAM-MS、BEAT-MS、StarMS 試験を含む進行中のいくつかの臨床研究は、HSCT が利用可能な治療法とどのように比較されるのかを明らかにすることを期待しています。

時間が経つにつれて、免疫系の持続的な攻撃により、神経細胞を保護するミエリン殻が損傷し、病変が生じます。 ミエリンは細胞を覆う絶縁体の脂肪層であり、神経細胞間の迅速な情報伝達を担っています。 進行性 MS は、ミエリンの修復が失敗した結果、時間の経過とともに発症します。 HSCT は炎症を効果的に解消しますが、HSCT が病気の進行を遅らせたり、より進行した MS の患者に利益をもたらしたりするという証拠はほとんどありません。

間葉系間質細胞 (MSC) は、骨髄および臓器の結合組織に豊富に存在する幹細胞です。 免疫抑制特性に加えて、これらの多様な細胞は多能性と自己複製性を備えているため、組織修復の魅力的な候補となっています。 研究者らは、間葉系幹細胞が野放しの免疫活動を抑制し、修復を一気に刺激するのではないかと期待している。

これは第 1 相試験であり、強い主張をすることは現場、地域社会、患者にとって危険であり、特に第 2 相試験では誤解を招く可能性があるため、私は非常に慎重になります。 – ステファノ・プルキーノ、ケンブリッジ大学

前臨床証拠は有望です。 MSC は、細胞の成長と生存を促進し (3,4)、T 細胞の増殖を抑制し (5)、炎症誘発性サイトカインの産生を阻害する (6) 因子を分泌します。 クリーブランド・クリニックの多発性硬化症を専門とする神経内科医、ジェフリー・コーエン氏は、「これらは非常に遊走性の細胞でもあるため、炎症や損傷部位を探す傾向がある」と述べた。

MSCは一般的に安全で、MS患者にとって忍容性も高いが、「第2相臨床試験から得られた有効性データは非常に限られている」とケンブリッジ大学の神経免疫学者ステファノ・プルキーノ氏は述べた。

多数の小規模な臨床研究 (その多くは管理されていない) では、さまざまな結果が得られています (7)。 注目を集めたプラセボ対照試験の 1 つである MESEMS 研究では、研究者らは MS 患者に対する骨髄由来 MSC の単回静脈内投与の安全性を支持しましたが、病変活動性が低下したという証拠は見つかりませんでした (8) 。 対照的に、別の研究では、間葉系幹細胞が活動性疾患患者の病変の減少や運動機能および認知機能の改善など、疾患活動性の兆候を軽減することが明らかになりました(9)。 脳脊髄液に直接注入されたMSCは、静脈内投与よりも疾患活動性のこれらの尺度に対して大きな反応を示しました(9)。

コーエン氏と彼の同僚は最近、MSC をカスタマイズすることで修復能力が強化される可能性があると発表しました。 進行性MS患者を対象とした小規模で非管理の第2相試験において、研究者らは脳脊髄液に再導入する前に一連の神経栄養因子を分泌するように研究室でMSCを改変した(10)。 神経栄養因子は細胞の成長と生存を促進する分子であり、科学者らは、神経栄養因子を放出するように最適化されたMSCが損傷した神経細胞の修復を促進すると仮説を立てています。 研究者らは、脳脊髄液のベースライン測定と比較して、修飾MSCによる治療後に神経保護因子の増加と炎症性バイオマーカーの減少を観察した。 この研究では、科学者たちは培養皿内のMSCを神経栄養因子の混合バッグに導入しました。 チームの長期的な目標は、特定の神経栄養因子を患者の転帰の改善に結び付けることです。

神経細胞を取り囲む保護ミエリン鞘の損傷と脳細胞間の接続の喪失が、MS の後期の不活動期を支配します。 MSC は、生体内で脳細胞に成熟する能力が限られているため、これらの問題に対処できる可能性は低いです (11)。 このためには、より専門的なメカニックが必要です。

神経幹細胞 (NSC) は自己複製し、脳内で神経細胞とグリア細胞に分化します。 「MSの前臨床モデル全体で、予想されたものからまったく予想されなかったものまで、NSCの治療効果の顕著な証拠を観察しました」とプルキーノ氏は述べた。

これらの結果には、再ミエリン化、グリア瘢痕形成の減少、脳内のマクロファージとミクログリアの活性化の減少の証拠が含まれます (7、11)。 「これらは、長年にわたって、独立した研究室全体にわたって、そしてMSのさまざまなモデルにわたって一貫した発見である」とプルキーノ氏は述べた。

NSC は損傷領域に移動して構造的および機能的修復を促進する能力があるため、進行性 MS の治療に最適です。 しかし、NSCの供給源の1つである胚性幹細胞をめぐる倫理的懸念により、MSにおける臨床研究が妨げられている。 患者の組織から直接誘導される誘導性 NSC (iNSC) と人工多能性幹細胞 (iPSC) は、現在研究中の NSC の代替供給源です。

この分野では多くの取り組みが行われているので、目に見える進歩が見られることを期待しています。 – ジェフリー・コーエン、クリーブランドクリニック

Nature Medicine に掲載された最近の第 1 相試験では、進行性 MS 患者の脊髄液への神経幹細胞移植の実現可能性と安全性が強調されました (12)。 さらなる分析は、NSCが脳脊髄液中の抗炎症因子および神経保護因子のレベルを増加させることを示唆しています。 有望ではあるが、「これは第1相試験であり、強い主張をすることは現場にとって、地域社会にとって、患者にとって危険であり、特に第2相試験では誤解を招く可能性があるため、非常に慎重になるだろう」と述べた。プルキーノ。 NSC に対する強力な前臨床証拠にもかかわらず、MS における NSC の使用を裏付ける臨床データはまだほとんどありません。

MSに対する幹細胞療法はまだ初期段階にあります。 全体として、研究者は、細胞ベースの治療を導入する際に、いくつかの技術的な課題と実際的な複雑さに直面しています。 特定の幹細胞療法の成功は、用量、投与経路、幹細胞の供給源、および投与のタイミングに左右されます。 これに加えて、小規模で管理されていない臨床試験の実績が、現在利用可能な MS 治療法に対する幹細胞療法の利点の評価を妨げています。

「この分野では多くの作業が進行しているので、目に見える進歩が見られることを期待しています」とコーエン氏は語った。

MSのような慢性衰弱性疾患に苦しむ患者が、利用可能な治療法の進歩を切望しているのは当然です。 効果的な治療法を追求する中で、患者は未知の利点と特徴のないリスクを伴う、証明されていない治療法という誤った約束に遭遇します。

幹細胞療法の奇跡的な治療法を宣伝する幹細胞クリニックが世界中に出現しています。 業界は、幹細胞、最も一般的にはMSCは最小限に操作されており、したがってFDAの管轄下にないと主張することで、米国の連邦規制を回避することに成功した(12、13)。 「ここは荒野の西部だ」とプルキーノは言った。

これらの診療所による追跡調査と報告が手ぬるいため、この規制されていない治療法によって引き起こされる害や利益を正確に見積もることは困難ですが、感染、失明、さらには死亡の明らかな報告があります(13)。 ソーシャルメディアを通じた極端な消費者直販マーケティングキャンペーンに直面して、幹細胞療法の利点とリスクを患者に伝えることはますます複雑になっています。 「誇大宣伝と科学を区別することは、一般の人々にとって非常に困難になっている」とコーエン氏は語った。

幹細胞研究者らは、これらの治療法に大きな期待を寄せているが、規制されていないクリニックがこの分野全体の正当性に影響を与えるのではないかと懸念している。 コーエン氏とプルキーノ氏は、新たな治療選択肢を望む患者の気持ちは理解しているが、幹細胞療法を求める患者には規制された臨床試験に参加するよう奨励している。

ダニエルは、2021 年にフリーのサイエンス ライターとして Drug Discovery News に入社しました。彼女は 2017 年にイェール大学で博士号を取得し、現在はワイル コーネル大学の博士研究員です。